为什么你不能从猴子、大鼠和老鼠那里了解人脑

大部分神经科学研究支出和已发表的成果都与在大鼠、小鼠和猴子中进行的研究有关。这些结果通常被普遍呈现为跨物种大脑功能的普遍代表。可以肯定的是，所有哺乳动物的大脑确实具有一些结构和功能的相似性，这些系统确实提供了对细胞过程本质的见解。此外，至少在形态上，神经元看起来很相似。所有这些对于试验技术和理解一般概念都非常有用。但将这些生物的具体发现推断给人类可能会产生误导。

每个人都很明显，人脑比其他物种产生更多独特的能力。问题是这些差异在什么层面上表现出来，我们必须在哪里划定外推的界限。

了解大脑功能的细胞水平方法

在细胞水平上，大脑功能有三个主要研究领域—— 基因表达，它决定了细胞构建和用于形成连接和调节其活动的分子工具包和组件，突 触可塑性，它着眼于神经元如何连接并改变其连接的性质以响应刺激， 和 尖峰活动——它对刺激做出反应或与行为相关的时间模式。

研究突触可塑性和神经元尖峰模式具有极大的侵入性，需要直接进入组织。大多数实验是通过从小鼠和大鼠的大脑中提取组织并将其在培养皿中培养来完成的。这些被称为 体外 实验，即在培养皿中进行，需要牺牲动物。另一种方法涉及在小鼠、大鼠或猴子的头骨上打开或钻孔，以放置电极或递送产生能够进行细胞成像的分子（例如，发荧光的分子）的遗传物质。在这种情况下，您可以在 体内 或动物清醒和行为时研究细胞和组织的活动。然而，突触活动和神经元尖峰都不能轻易在人类中进行研究，除非他们出于其他目的接受脑部手术并同意进行一些自然伴随着风险的实验探测。另一方面，使用死后组织样本更容易跨物种研究基因表达，并且与突触可塑性和刺突放电密切相关。

人脑中相对于其他物种的基因表达

人脑表达的基因库比任何其他物种都要多得多。一项研究表明，相对于黑猩猩大脑，多达 2014 个基因在人脑中差异表达（Khaitovich 等人）。此外，这些基因分布在所有已知的细胞过程中，从神经元分化和发育到突触传递和信号转导，甚至代谢过程。这强烈表明这些细胞在功能方面存在一些相当大的全球差异。同样值得注意的是 艾伦研究所关于 小鼠和人类之间基因表达差异的结果。他们发现，在小鼠中没有观察到与阿尔茨海默氏症等人类各种疾病相关的基因表达模式，这表明这是对小鼠大脑有效的药物通常对人类不起作用的原因之一。

有趣的是，Khaitovich 等人（Svante Paabo 的小组）还发现人类之间存在相当大的多样性，指出任何个体内部大脑区域之间的差异远小于个体之间的差异。另一项最近的研究（阅读更多相关信息 点击此处）表明，单个神经元实际上会编辑它们的基因，因此从一个细胞到另一个细胞的表达模式可能大不相同。最后，行为或环境背景可以改变基因表达模式（在此处阅读更多内容）。细胞多样性的这些众多来源以及相对于其他物种的人类体验普遍更加多样化，增加了另一层复杂性。

所有这一切都意味着，与其他物种相比，人类的大脑有着根本的不同和巨大的多样性。对老鼠和猴子有效的方法不太可能对人类有效，对一个人有效的方法甚至可能对另一个人无效。

胶质细胞的故事

然而，可能出现的大新闻是，最大的差异不在于神经元，即参与快速电信号传导的细胞，而在于神经胶质细胞。神经胶质细胞的数量几乎是人脑神经元的 1.4 倍，但长期以来人们认为它只是起到看家的作用。然而， Nedergaard 实验室的一项研究表明 ，人类星形胶质细胞（一种神经胶质细胞）的直径比小鼠大 2.6 倍，在人类中扩展的突起多 10 倍，并且亚型更复杂。它们传播 Ca2+ 波的速度也是小鼠波的 4 倍。Ben Barres 实验室的研究表明，神经胶质细胞在调节神经元行为方面发挥着比之前想象的更重要和更积极的作用。然而，这些发现中最有趣的是，相对于小鼠，人类星形胶质细胞对谷氨酸的反应要强烈得多（Zhang 等人）。谷氨酸是大脑中最普遍的神经元信号分子，这表明神经胶质细胞可能在塑造人脑的电动力学方面发挥更大的作用。

鉴于人类和小鼠神经胶质细胞之间的这些差异，小鼠和人类之间基因表达差异最大的地方是神经胶质细胞而不是神经元，这也许并不奇怪。 艾伦研究所的 Hawrylycz 等人的一项研究表明 ，非神经元基因表达之间的差异更大， Zhang 等人 （Barres 实验室）显示小鼠和人类星形胶质细胞的基因表达存在巨大差异， 而 Pavlidis 实验室 观察到神经元和少突胶质细胞（另一种神经胶质细胞）之间的基因表达模式实际上是互换的。

这些结果表明，人类脑细胞的行为可能完全不同。人们可以想象这样的类比，研究一种原子来推断另一种原子的性质可能不是最好的方法，而通过类比，研究一种动物的神经元来推断另一种动物的某些东西。这使得自下而上的方法变得异常复杂，并对从其他物种获得的大多数生理学结果与人类的相关性产生了巨大的怀疑。

我们该何去何从？

许多动物研究都源于还原论框架，该框架认为要理解一个系统，必须了解其元素的功能和行为。然后可以推断出系统的整体行为。如果我们要订阅这样的框架，那么鉴于我们对动物和人类之间差异的了解，我们将不得不承担一项艰巨的任务，不仅要了解一个人的一个神经元，还要了解数十亿个神经元和神经胶质细胞，这些神经元和神经胶质细胞在每个人身上在遗传上可能是独一无二的。从技术上讲，这项任务是艰巨的。

当然，还有一个问题是，自下而上的方法是否是我们想要实现的对人脑理解的正确途径。考虑到当我们想了解描述其性质和实用性的材料的特性时，重要的是它的宏观特征，例如颜色和硬度。我们不寻求通过测量每个原子的电子自旋及其键能来预测这些（这在某些时候可能效果很好，但既昂贵又在技术上具有挑战性），而是寻求不同的系统级测量工具，这些工具要容易得多，最终更实用。从根本上说，这归结为我们试图实现的目标，以及我们希望科学如何为人类对人脑的理解和关爱做出贡献。