O sistema linfático desempenha um papel fundamental na remoção de resíduos e na função imunitária. Até 2012 pensava-se que esse sistema de remoção de resíduos não existia no cérebro. Acontece que os astrócitos facilitam esse trabalho.
O sistema linfático desempenha um papel fundamental no corpo de remoção de resíduos, incluindo vários produtos de desperdício metabólico, acúmulos de proteínas solúveis e excesso de fluido intersticial. Consiste numa rede de capilares, gânglios e ductos linfáticos que movem a linfa, um líquido límpido cheio de resíduos para fora dos tecidos, filtra-os e devolve o fluido à corrente sanguínea. Também fazem parte do sistema linfático o baço e o timo que produzem glóbulos brancos e desempenham um papel fundamental na defesa imunológica.
Misteriosamente, como você vai notar na imagem abaixo, o sistema linfático para no pescoço. E o cérebro? Certamente o cérebro também precisa de um sistema de remoção de resíduos para funcionar eficazmente. No entanto, anatomicamente nenhum vaso linfático tinha sido encontrado e até recentemente pensava-se que não havia sistema linfático no cérebro. Em vez disso, pensava-se que a remoção de resíduos ocorria por algum tipo de processo de degradação.
Uma depuração baseada em astrócitos ou sistema glinfático
Acontece que um sistema linfático existe muito no cérebro – apenas parece diferente. No cérebro, a função linfática é realizada por astrócitos, um tipo comum de célula glial no que tem sido denominado o “sistema glinfático” [1]. Os pés desses astrócitos envolvem a vasculatura no cérebro e expressam um canal aquaporina-4 que permite que os astrócitos movam o LCR para o cérebro ao longo do espaço perivascular arterial e para o espaço intersticial do tecido cerebral e, em seguida, para os espaços venosos perivascular e perineuronal, limpando solutos do neuropil para os vasos de drenagem linfática meníngea e cervical.
Esta descoberta foi feita pela primeira vez em 2012 pelo laboratório Nedergaard, injetando marcadores no LCR de ratos e imagificando-os com microscopia de dois fótons para rastrear a taxa de movimento e depuração de moléculas de diferentes tamanhos. Verificou-se que estas moléculas se movem facilmente através do espaço para-arterial e saem para o espaço para-venoso a taxas que foram cortadas 100 vezes mais rápido do que a taxa de difusão, o que sugeriu um processo ativo de remoção. Os astrócitos como protagonistas foram descobertos usando ratos transgénicos que não tinham aquaporina-4, onde foi encontrada uma redução de 70 por cento na depuração de grandes solutos, como o amiloide-β, cuja acumulação é uma das principais características da demência de Alzheimer. No entanto, esta questão continua a ser objeto de algum debate.
Várias características dos sistemas linfático glinfático e meníngeo demonstraram estar presentes em humanos. O método de RM com contraste tem sido usado para mostrar que o LCR flui ao longo de vias que se assemelham muito ao sistema glinfático descrito em roedores. No entanto, a glia em humanos difere substancialmente da glia em roedores em termos de tamanho e expressão genética e certas características funcionais. No entanto, os astrócitos humanos também têm expressão polarizada de aquaporina-4 em seus pés finais. No entanto, ainda é necessária investigação para confirmar se os fatores específicos que impulsionam o fluxo glinfático em roedores também se aplicam aos seres humanos.
Ativo quando dorme
Um aspeto fundamental do sistema glinfático é que ele é predominantemente ativo durante o sono [2]. Aqui, a depuração de metabolitos nocivos, como o β amiloide (Aβ), aumenta duas vezes em relação ao estado de vigília. Além disso, estudos PET revelaram que Aβ se acumula no cérebro humano saudável após apenas uma única noite de privação de sono, sugerindo que a via glinfática humana também pode ser principalmente ativa durante o sono. A amiloide B é apenas um metabolito de centenas. A falta geral de remoção eficaz de resíduos pode estar por trás de uma má noite de sono e uma causa de vários tipos de disfunção mental e neurológica. Há muito que sabemos que o sono é importante para o cérebro. Esta pode ser uma das principais razões. Faz sentido que a remoção de resíduos precise que a atividade principal do cérebro seja desligada, talvez semelhante ao motivo pelo qual a limpeza de nossas ruas e a remoção de lixo normalmente ocorrem quando a maioria está dormindo para evitar o tráfego diurno.
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O sistema glinfático e as perturbações neurológicas e de saúde mental
O exemplo mais bem estudado é o da β amiloide e da doença de Alzheimer. Estudos PET em humanos demonstraram que a depuração dos marcadores Aβ e tau no LCR é reduzida em doentes com doença de Alzheimer em comparação com controlos saudáveis. A redução na depuração do LCR também foi associada ao aumento das concentrações de substância cinzenta de Aβ no cérebro humano. Outros desenvolveram recentemente um protocolo para coletar líquido linfático cerebral dos vasos linfáticos aferentes de gânglios linfáticos cervicais profundos (dcLNs), mostrando que ele contém muito mais metabólitos do que o LCR [3]. Isso levanta possibilidades interessantes de BLF como um indicador sensível de condições patológicas. Ter uma boa maneira de medir metabólitos no líquido linfático cerebral pode ser tremendamente útil no estabelecimento de ligações com a dinâmica cerebral e resultados desordenados.
Referências
[1] Rasmussen et al., The glymphatic pathway in neurological disorders Lancet Neurol. 2018 nov; 17(11):1016-1024.
[2] Xie L, et al. Ciência 2013; 342(6156): 373–7.
[3] He W. et al., The anatomy and metabolome of the lymphatic system in the brain in health and disease Brain Pathology 2019 nov