Il sistema linfatico svolge un ruolo chiave nella rimozione delle scorie e nella funzione immunitaria. Fino al 2012 si pensava che nel cervello non esistesse un tale sistema di rimozione dei rifiuti. Si scopre che gli astrociti facilitano questo lavoro.

Il sistema linfatico svolge un ruolo chiave nel corpo nella rimozione dei rifiuti, inclusi vari prodotti di scarto metabolici, accumuli di proteine solubili e liquido interstiziale in eccesso. È costituito da una rete di capillari linfatici, nodi e dotti che spostano la linfa, un fluido limpido pieno di rifiuti dai tessuti, li filtra e restituisce il fluido nel flusso sanguigno. Fanno parte del sistema linfatico anche la milza e il timo che producono globuli bianchi e svolgono un ruolo chiave nella difesa immunitaria.

Misteriosamente, come noterete nell’immagine qui sotto, il sistema linfatico si ferma al collo. E il cervello? Sicuramente anche il cervello ha bisogno di un sistema di rimozione delle scorie per funzionare in modo efficace. Tuttavia, anatomicamente non erano stati trovati vasi linfatici e fino a poco tempo fa si pensava che non ci fosse un sistema linfatico nel cervello. Invece, si pensava che la rimozione dei rifiuti avvenisse attraverso una sorta di processo di degradazione.

Una clearance basata sugli astrociti o un sistema glinfatico

Si scopre che esiste un sistema linfatico nel cervello, solo che ha un aspetto diverso. Nel cervello la funzione linfatica è svolta dagli astrociti, un tipo comune di cellule gliali in quello che è stato definito il “sistema glinfatico” [1]. I piedi di questi astrociti avvolgono il sistema vascolare nel cervello ed esprimono un canale acquaporina-4 che consente agli astrociti di spostare il liquido cerebrospinale nel cervello lungo lo spazio perivascolare arterioso e nello spazio interstiziale del tessuto cerebrale e quindi negli spazi perivascolari venosi e perineuronali, pulendo i soluti dal neuropilo nei vasi di drenaggio linfatico meningeo e cervicale.

Questa scoperta è stata fatta per la prima volta nel 2012 dal laboratorio Nedergaard iniettando traccianti nel liquido cerebrospinale dei topi e visualizzandoli con la microscopia a due fotoni per tracciare la velocità di movimento e la clearance di molecole di diverse dimensioni. Si è scoperto che queste molecole si muovono facilmente attraverso lo spazio para-arterioso e escono dallo spazio para-venoso a velocità che erano 100 volte più veloci della velocità di diffusione, il che suggeriva un processo attivo di rimozione. Gli astrociti come attori chiave sono stati scoperti utilizzando topi transgenici privi di acquaporina-4, dove è stata riscontrata una riduzione del 70% nella clearance di grandi soluti, come l’amiloide-β, il cui accumulo è un segno distintivo chiave della demenza di Alzheimer. Questo, tuttavia, è ancora oggetto di dibattito.

È stato dimostrato che diverse caratteristiche dei sistemi linfatico glinfatico e meningeo sono presenti nell’uomo. Il metodo della risonanza magnetica con mezzo di contrasto è stato utilizzato per dimostrare che il liquido cerebrospinale scorre lungo percorsi che assomigliano molto al sistema glinfatico descritto nei roditori. Tuttavia, la glia nell’uomo differisce sostanzialmente dalla glia nei roditori in termini di dimensioni ed espressione genica e alcune caratteristiche funzionali. Tuttavia, gli astrociti umani hanno anche un’espressione polarizzata dell’acquaporina-4 sulle loro zampe terminali. Tuttavia, la ricerca è ancora necessaria per confermare se i fattori specifici che guidano il flusso glinfatico nei roditori si applicano anche agli esseri umani.

Attivo quando dormi

Un aspetto chiave del sistema glinfatico è che è prevalentemente attivo durante il sonno [2]. Qui l’eliminazione dei metaboliti dannosi come l’amiloide β (Aβ) aumenta di due volte rispetto allo stato di veglia. Inoltre, gli studi PET hanno rivelato che l’Aβ si accumula nel cervello umano sano dopo una sola notte di privazione del sonno, suggerendo che la via glinfatica umana potrebbe anche essere attiva principalmente durante il sonno. L’amiloide B è solo uno dei metaboliti di centinaia. La generale mancanza di un’efficace rimozione dei rifiuti potrebbe essere alla base di una scarsa notte di sonno e una causa di vari tipi di disfunzioni mentali e neurologiche. Sappiamo da tempo che il sonno è importante per il cervello. Questo potrebbe essere uno dei motivi principali. Ha senso che la rimozione dei rifiuti richieda l’interruzione dell’attività principale del cervello, forse in modo simile al motivo per cui la pulizia delle nostre strade e lo spostamento della spazzatura avvengono in genere quando la maggior parte dorme per evitare il traffico diurno.

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Il sistema glinfatico e i disturbi neurologici e di salute mentale

L’esempio meglio studiato è quello dell’β amiloide e del morbo di Alzheimer. Gli studi PET sull’uomo hanno dimostrato che la clearance del liquido cerebrospinale di Aβ e dei traccianti tau è ridotta nei soggetti con malattia di Alzheimer rispetto ai controlli sani. La riduzione della clearance del liquido cerebrospinale è stata anche associata all’aumento delle concentrazioni di materia grigia di Aβ nel cervello umano. Altri hanno recentemente sviluppato un protocollo per raccogliere il liquido linfatico cerebrale dai vasi linfatici afferenti dei linfonodi cervicali profondi (dcLN), dimostrando che contiene molti più metaboliti del liquido cerebrospinale [3]. Ciò solleva interessanti possibilità di BLF come indicatore sensibile di condizioni patologiche. Avere un buon modo per misurare i metaboliti nel liquido linfatico cerebrale può essere estremamente utile per stabilire collegamenti con le dinamiche cerebrali e gli esiti disordinati.

Referenze

[1] Rasmussen et al., La via glinfatica nei disturbi neurologici, Lancet Neurol. , novembre 2018; 17(11):1016-1024.

[2] Xie L, et al. Il sonno guida l’eliminazione dei metaboliti dal cervello adulto. Scienza 2013; 342(6156): 373–7.

[3] He W. et al., L’anatomia e il metaboloma del sistema linfatico nel cervello in salute e malattia Brain Pathology 2019 Nov